Майкл и Линкольн снова готовы сплотить свои усилия в борьбе против Компании. Братья объединяются с правительственным агентом, чтобы собрать сторонников своей борьбы. В список сторонников войдут известные нам персонажи – Махоуни, Беллик, и, конечно же, Сукре. И несмотря на всё нежелание братьев, им придется вновь принять в свои ряды Ти-Бэга, который сам о том не подозревая, стал обладателем жизненно важной для борьбы с Компанией улики...

Это история о двух братьях. Старший - Линкольн Бэрроуз, парень неблагополучный, бывший наркоман - находится под стражей в тюрьме строгого режима "Фокс Ривер" в ожидании смертной казни за убийство брата вице-президента. Разумеется, он этого убийства не совершал. Поэтому младший брат Майкл Скофилд решает спасти своего брата и устроить... Побег из Тюрьмы.

Второй сезон, главным образом, сосредоточен на 8 беглецах. Появились новые персонажи: специальный агент ФБР Александр Махоуни (Уильям Фичнер), который преследует беглецов, агент Секретной Службы Билл Ким (Регги Ли), посредник между Келлерманои и президентом Рейнолдс и другие. "Второй сезон - это просто хаос" - говорит создатель сериала Пол Шеринг. "Мы раскидали наших парней в четыре разных уголка страны. Они все свободны. Мы буквально освободили их из клетки и теперь они будут все делать то, что захотят. И у всех у них свои концовки игры, которые были нами поставлены ещё в первом сезоне".

Майкл убежден в невиновности брата, осужденного на казнь, и решает сам восстановить справедливость. Он намеренно совершает преступление, за которое попадает в ту самую тюрьму, где сидит брат. Ту самую, которую Майкл хорошо знает, потому что сам же ее и создавал, как инженер-строитель... План спасения гениально прост...